Thuốc liên quan đến bệnh màng phổi

Thuốc liên quan đến bệnh màng phổi có thể xảy ra như một bệnh riêng rẽ, kèm theo bệnh nhu mô phổi, hoặc có thể xuất hiện trong những bệnh cảnh chung, thậm chí đe dọa tính mạng, các phản ứng hệ thống.

Giới thiệu

Thuốc liên quan đến bệnh màng phổi có thể xảy ra như một bệnh riêng rẽ, kèm theo bệnh nhu mô phổi, hoặc có thể xuất hiện trong những bệnh cảnh chung, thậm chí đe dọa tính mạng, các phản ứng hệ thống. Nhiều thuốc sử dụng thường xuyên có thể ảnh hưởng đến màng phổi. Tràn dịch màng phổi là biểu hiện hay gặp nhất. Các thuốc cũng có thể gây dầy màng phổi với có hoặc không có tràn dịch màng phổi và thậm chí một vài trường hợp có thể gây tràn khí màng phổi, xuất huyết màng phổi. Góc độ bệnh học chưa được hiểu rõ ràng, có một số đề xuất bao gồm: các phản ứng tăng mẫn cảm, sự oxy hóa của các tế bào trung biểu mô, ảnh hưởng độc tính do liều, sự tích dịch và các cơ chế viêm.

Quản lý bệnh nhân

Các thông tin liên quan đến biểu hiện lâm sàng và tiến trình bệnh màng phổi do thuốc gây ra còn hạn chế, hầu hết đến từ báo cáo các ca bệnh. Sự khan hiếm tương đối và tính đa dạng lâm sàng của bệnh màng phổi thứ phát sau sử dụng thuốc cản trở cách tiếp cận hệ thống để giúp cho việc chẩn đoán và quyết định điều trị. Quy cho một bệnh màng phổi do thuốc gây ra có thể chứng minh một công việc vô cùng phức tạp. Hầu hết bệnh nhân có biểu hiện khó thở gắng sức, ho hoặc đau ngực kiểu viêm màng phổi. Các triệu chứng khác như khó chịu, sút cân, sốt có thể biểu hiện. Triệu chứng có thể xảy ra cấp tính sau sử dụng liều đầu của một thuốc mới hoặc có thể xuất hiện sau nhiều năm, mặc dù thời gian tiềm tàng từ nhiều tuần đến nhiều tháng là thường thường. Dịch màng phổi rất khác nhau giữa các bệnh nhân và không giúp cho chẩn đoán. Sau đó nên kết nối như thế nào giữa một bệnh và một thuốc có thể được thiết lập. Ban đầu những nguyên nhân hay gặp khác nên được loại trừ. Đã có những báo cáo giống với các trường hợp có thể ủng hộ. Bệnh được giải quyết sau ngừng thuốc và tái phát sau sử dụng thuốc nếu có thể là quan trọng cơ bản. Một công cụ giúp cho bác sĩ lâm sàng xác minh nguyên nhân liên quan và quan trọng đặc biệt cho bài viết là mức độ có thể phản ứng phụ của thuốc của Naranjo được mô tả ở bảng 1. Khi thuốc gây bệnh màng phổi được nghi ngờ, điều trị chủ yếu là ngừng thuốc của thuốc, mặc dù ở một số trường hợp có thể không thể thay thế hoặc có nhiều hơn một thuốc liên quan. Ngừng thuốc thường là đủ trong khi thỉnh thoảng cocticoit được sử dụng cũng bởi phản ứng tăng mẫn cảm được nghi ngờ hoặc mục đích làm giảm viêm màng phổi. Tuy nhiên số liệu về vai trò của cocticoit còn chưa đủ để chứng minh. Dẫn lưu dịch màng phổi để giải quyết khó thở có thể phải đòi hỏi.

Bảng 1. Mức độ có thể là phản ứng phụ của thuốc của Naranjo. Để đánh giá phản ứng phụ của thuốc, hãy trả lời các câu hỏi ở dưới và cho điểm thích hợp.

	Có	Không	Không biết	Điểm
1. Đã có báo cáo trước kết luận về phản ứng này?	+1	0	0
2. Phản ứng phụ đã xảy ra sau khi thuốc nghi ngờ được sử dụng?	+2	-1	0
3. Phản ứng phụ cải thiện khi ngừng thuốc hoặc sử dụng thuốc đối kháng?	+1	0	0
4. Phản ứng phụ đã xảy ra lại khi sử dụng lại thuốc?	+2	-1	0
5. Có những nguyên nhân khác hơn là thuốc có thể?	-1	+2	0
6. Phản ứng phụ xuất hiện khi dùng giả dược?	-1	+1	0
7. Máu được phát hiện với nồng độ là độc?	+1	0	0
8. Phản ứng phụ nặng hơn khi tăng liều hoặc nhẹ hơn khi giảm liều?	+1	0	0
9. Bệnh nhân đã có một phản ứng giống tương tự hoặc với các thuốc giống nhau trong tiến sử phơi nhiễm?	+1	0	0
10. Phản ứng phụ được xác nhận bởi bất cứ bằng chứng khách quan?	+1	0	0	Tổng điểm

Chẩn đoán xác định khi ≥ 9 điểm, gần như: 5-8 điểm, có thể: 1-4 điểm, không chắc chắn: 0 điểm

Các thuốc tim mạch

Minoxidil

Là thuốc được sử dụng điều trị tăng huyết áp khó điều trị. Năm 1982 được báo cáo có liên quan đến tràn dịch màng phổi hai bên và tràn dịch màng tim. Dịch màng phổi là dịch tiết và sau đó đã loại trừ nhiễm trùng, bệnh ác tính và bệnh mô liên kết. Minoxidil đã được ngừng sử dụng và dịch màng phổi hết. Sau khi tái sử dụng có kiểm soát, chỉ có dịch màng tim tái phát.

Amiodarrone

Là thuốc chống loạn nhịp nhóm III được sử dụng để điều trị loạn nhịp thất và trên thất. Thuốc có một tác dụng phụ lớn được mô tả và hầu hết các tổ chức có thể bị ảnh hưởng. Phản ứng phụ ở phổi- màng phổi xảy ra xấp xỉ 5-10% số bệnh nhân, và hầu hết là ảnh hưởng đến thâm nhiễm phế nang và khoảng kẽ hoặc dầy màng phổi. Hiếm khi thấy các nốt hoặc tràn dịch màng phổi. Độc tính của Amiodarone phụ thuộc vào liều dùng (>400mg /ngày) và xuất hiện 2-30 tuần sau khi sử dụng. Tràn dịch màng phổi được báo cáo xuất hiện từ 2,5 tháng đến 6 năm sau lần đầu sử dụng, nhưng hầu hết bệnh nhân xuất hiện tràn dịch màng phổi làsau 6 tháng điều trị. Tràn dịch màng phổi thường đi kèm với bệnh phổi. Tuy nhiên đã có trường hợp báo cáo tràn dịch màng phổi không có bằng chứng bệnh thuộc nhu mô phổi. Điển hình tràn dịch màng phổi là hai bên cân đối về mức độ tràn dịch, nhưng có thể gặp tràn dịch một bên. Triệu chứng bao gồm khó thở nặng dần, ho khan, sốt, sút cân. Hầu hết các trường hợp dịch là dịch tiết giàu lympho. Các đại thực bào bọt được thấy giống với các tế bào khi trải rửa phế quản. Một bệnh nhân với dịch tiết chủ yếu bạch cầu đa nhân không có đại thực bào bọt, xảy ra 4 tuần sau tăng liều được báo cáo. Bệnh nhân cũng kêu đau ngực nhiều và dịch có khuynh hướng khu trú. Điều trị gồm ngừng thuốc và cocticoit, phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Sự cải thiện thường vào 1-3 tháng sau ngừng Amiodarone và sử dụng cocticoit.

Thuốc chẹn Beta

Chủ yếu Practolol và Oxyprennolol là liên quan đến nguyên nhân tràn dịch màng phổi hoặc xơ màng phổi. Oxyprennolol đặc biệt gây xơ màng phổi tiến triển mặc dù đã ngừng thuốc và sử dụng cocticoit.

Thuốc chẹn kênh can xi

Diltiazem được báo cáo gây tràn dịch màng phổi hai bên thể tăng bạch cầu ưa axit với tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi. Tràn dịch xảy ra sau 2 tháng dùng thuốc và được giải quyết sau ngừng thuốc. Không thử dùng thuốc lại.

Imidapril

Một nghiên cứu mới cho thấy sử dụng Imidapril liên quan đến viêm màng phổi một bên tăng bạch cầu ưa axit (38% bạch cầu ưa axit) và tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi ở một bệnh nhân sau 8 năm dùng thuốc. Ban đầu bệnh nhân xuất hiện sốt nhẹ, ho khan, và khó thở, trong khi bạch cầu ưa axit máu ngoại vi được theo dõi trong một năm với sự tăng lên. Dịch màng phổi là dịch tiết với mức độ LDH thấp và được giải quyết 6 ngày sau khi ngừng thuốc cùng với tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi. Không thử dùng thuốc lại và dịch màng phổi không tái phát.

Ramipril

Thuốc có liên quan đến phát triển tràn dịch màng phổi, màng tim và co thắt tim. Bệnh nhân được dùng phác đồ điều trị tăng huyết áp với 4 thuốc trong 10 ngày. Tất cả các thuốc được dừng bởi bệnh nhân hạ huyết áp và cocticoit được cho bởi nghi ngờ viêm cơ tim. Sau khi ra viện bệnh nhân tái nhập viện chỉ được chỉ định Ramipril và triệu chứng tái phát lại trong 1 tuần. Dịch màng phổi không được chọc hút và bệnh nhân được chỉ định cocticoit lại một lần nữa.

Các dẫn chất Ergot

Chúng được sử dụng để điều trị đau nửa đầu và đau đầu từng cơn (methysergide, ergotamine) hoặc bệnh Parkinson (Bromocriptine, dihydroergotamine, nicergoline, pergolide, dopergine ..). Đặc điểm tổn thương màng phổi phát triển sau sử dụng kéo dài và gồm xơ màng phổi có hoặc không có tràn dịch màng phổi. Những tổ chức và vị trí khác như khoang màng bụng, trung thất, màng ngoài tim và van tim có thể phát triển xơ cùng một lúc.Những tổn thương đó được mô tả đầu tiên vào năm 1966 và được xác nhận bởi nhiều báo cáo. Về cơ chế của tiến trình xơ chưa được hiểu rõ và được cho là liên quan đến hoạt động tiết serotonin của các thuốc đó. Nó cũng được cho là tổn thương màng phổi có thể kết hợp với phơi nhiễm asbestos. Hội chứng hô hấp phát triển từ 6 tháng đến 30 năm sau phơi nhiễm lần đầu. Bệnh nhân thường biểu hiện với khó thở tăng dần, có hoặc không có với ho khan, đau ngực kiểu viêm màng phổi, khó chịu và sốt mức độ thấp. Chẩn đoán hình ảnh cho thấy dầy màng phổi một hoặc hai bên có hoặc không có với tràn dịch màng phổi. Dịch màng phổi là dịch tiết thường giàu lympho, hiếm khi tăng bạch cầu ưa axit. Tràn khí màng phổi được mô tả với sử dụng Methysergide. Xét nghiệm có tăng tốc độ lắng máu và mức độ CRP, thiếu máu huyết sắc tố bình thương, ANA (kháng thể kháng nhân) và RF(yếu tố thấp) dương tính yếu. Ngừng thuốc thường đủ để cải thiện các triệu chứng tiến triển trong nhiều tháng đến nhiều năm. Dầy màng phổi sẽ tồn tại dai dẳng là thường gặp.Tổn thương nhu mô phổi thường cải thiện nhanh. Cocticoit thường hay được sử dụng nhất, nhưng không đủ bằng chứng ủng hộ cho tác dụng của cocticoit.Methysergide gây tác dụng phụ riêng với phổi và màng phổi khoảng 1% các trường hợp, dịch màng phổi là dịch tiết, có một vài tế bào, dịch trong hoặc màu máu. Sinh thiết màng phổi chỉ ra các tế bào viêm đơn nhân, tăng nguyên bào sợi. Bromocriptine gây tổn thương phổi và màng phổi khoảng 6%. Phát hiện thường thấy là dầy màng phổi và tổn thương nhu mô phổi xảy ra từ 12-48 tháng sau lần đầu dùng thuốc. Có 2 trường hợp tràn dịch màng phổi thể tăng bạch cầu ưa axit được mô tả với Bromocriptine. Cabergoline được báo cáo gây tràn dịch màng phổi hai bên và phù ngoại vi ở một bệnh nhân 3 năm sau lần đầu sử dụng thuốc.Các triệu chứng không thể quy cho bất cứ nguyên nhân nào khác và sau khi ngừng thuốc các triệu chứng và dấu hiệu mất dần. Pergolide được biết liên quan đến xẹp phổi hình tròn và bệnh màng phổi hạn chế lan tỏa có triệu chứng ở bệnh nhân không có phơi nhiễm asbestos.

Interleukin -2

Thuốc được sử dụng để điều trị ung thư thận và u ác tính. Tác dụng phụ đến phổi xảy ra khoảng 75% số bệnh nhân, đặc biệt ở những người tiêm nhanh, thay vì tiêm truyền tĩnh mạch chậm. Tràn dịch màng phổi xảy ra trong khoảng 50% số bệnh nhân và có thể liên quan đến phù phổi, cả hai được cho là thuốc gây tăng tính thấm mao mạch. Một số nhỏ bệnh nhân đòi hỏi thông khí nhân tạo hỗ trợ. Tràn dịch màng phổi sẽ được giải quyết khi dừng thuốc và dưới 20% vẫn tồn tại dịch sau 4 tuần.

Interleukin -11

Thuốc được sử dụng trong điều trị dự phòng giảm tiểu cầu nặng. Dịch được tích lại là tác dụng phụ hay gặp nhất. Trong một nghiên cứu ung thư vú, có 42% số bệnh nhân phát triển tràn dịch màng phổi.

Thuốc ức chế Tyrosine Kinase: Dasatinib và Imatinib

Các thuốc được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy (CML) và bệnh bạch cầu lympho cấp tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Tác dụng phụ hay gặp của Imatinib là gây tịch tụ dịch dẫn đến tràn dịch màng phổi, chiếm xấp xỉ 1%. Điều trị bằng thuốc lợi tiểu có hiệu quả. Tràn dịch màng phổi dịch tiết xảy ra 2 ngày sau khi bắt đầu dùng Imatinib mà được giải quyết sau khi ngừng thuốc và tái phát sau khi sử dụng lại đã được báo cáo. Dasatinib là một thuốc mới hơn sử dụng để điều trị với CML khó chữa hoặc không chịu được Imatinib. Nó liên quan đến phát triển bệnh nhu mô phổi và tràn dịch màng phổi chỉ ra từ 7-35% số bệnh nhân phụ thuộc vào liều và phác đồ. Sử dụng liều hai lần/ngày gây tràn dịch màng phổi cao hơn liều một lần/ngày và ở giai đoạn tăng tốc và giai đoạn bùng phát. Cơ chế chưa được rõ nhưng tiến trình miễn dịch trung gian được nghi ngờ bởi bản chất của lympho dịch màng phổi và liên quan đến tiền sử bệnh tự miễn và ngứa. Tràn dịch màng phổi có thể xảy ra bất cứ thời điểm nào sau khi sử dụng Dasatinib mặc dù thường xuất hiện giữa 5-32 tuần. Tràn dịch hai bên chiếm tới 79% các trường hợp. Tràn dịch màng tim đồng thời được thấy trên CT và siêu âm tới 29% các trường hợp. Triệu chứng bao gồm: ho, khó thở,và đau ngực. Dịch màng phổi thường là dịch tiết giàu lympho và sự xâm nhập lympho màng phổi được thấy. Tràn dịch dưỡng chấp không có bằng chứng của dò dưỡng chấp và các dịch thấm được báo cáo. Dasatinib gây tràn dịch màng phổi liên quan với sự có mặt và số lượng các lympho hạt lớn, một tác dụng phụ khác của thuốc.Tràn dịch màng phổi thường được giải quyết trong 4 tuần sau khi ngừng thuốc. Bệnh nhân có triệu chứng với số lượng dịch màng phổi lớn có thể đòi hỏi phải dẫn lưu và một liệu trình prednisolon 40mg trong 4 ngày. Cocticoit có thể giúp giải quyết nhanh triệu chứng và hình ảnh. Sau khi giải quyết dịch màng phổi, thuốc có thể cho lại với liều thấp hơn trong phác đồ đơn và dừng thuốc hẳn nếu dịch tái phát nhiều và có triệu chứng.

Bortezomib

Thuốc được sử dụng để điều trị bệnh nhân đa u tủy và liên quan đến tràn dịch màng phổi hai bên và kết hợp với hủy hoại phế nang lan tỏa và ARDS.

Immunoglobulin

Một bệnh nhân với ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát biểu hiện dịch tiết giàu lympho màng phổi hai bên vào liệu trình điều trị Immunoglobulin thứ 7 hoặc 8. Dịch có thể không quy cho bất cứ nguyên nhân nào khác bởi vì dịch không xuất hiện lại sau khi sử dụng các thuốc khác, một phản ứng với một thành phầncủa thuốc ban đầu được nghi ngờ.

G-CSF

Khi sử dụng thuốc này có liên quan đến tràn dịch màng phổi và phát triển ở những bệnh nhân có các bệnh khác nhau và các đặc điểm khác nhau. Một bệnh nhân sử dụng thuốc để kích bạch cầu đa nhân trung tính, tràn dịch màng phổi một bên xảy ra vào ngày thứ 10 sau khi dùng thuốc và phân tích dịch thấy các tế bào tủy non. Dịch được giải quyết dần dần sau dừng thuốc. Một bệnh nhân khác bị thấp khớp, suy thận và methotrexate gây thiếu máu trầm trọng, dịch màng phổi hai bên xuất hiện sau 9 ngày sử dụng G-CSF. Dịch được giải quyết 20 ngày sau khi dừng thuốc và sử dụng cocticoit. Một báo cáo tin cậy một trường hợp có hội chứng dò mao mạch đe dọa tính mạng sau sử dụng G-CSF. Bệnh nhân tụt huyết áp cấp tính, giảm oxy máu, phù toàn thân, cổ chướng, tràn dịch màng phổi và màng tim. Thuốc được dừng, bổ xung dịch tĩnh mạch, cocticoit và bệnh nhân được cứu sống.

Các hóa chất

Bleomycin

Được sử dụng để điều trị các ung thư khác nhau và gây các tác dụng phụ liên quan đến phổi và màng phổi từ 6-10% số bệnh nhân. Độc tính phụ thuộc vào liều và hay gặp ở người già hơn hoặc bệnh nhân đang sử dụng oxy, xạ trị hoặc các hóa chất khác. Tràn dịch màng phổi phát triển trong một tỷ lệ nhỏ số bệnh nhân với viêm màng phổi.

Procarabazine

Hai trường hợp có phản ứng tăng mẫn cảm được mô tả. Cả hai biểu hiện sốt, ho, khó thở, tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi, thâm nhiễm phổi và tràn dịch màng phổi một hoặc hai bên. Các triệu chứng được giải quyết sau ngừng thuốc và tái phát sau sử dụng lại. Thuốc được dừng vĩnh viễn, cocticoit được sử dụng và các triệu chứng được giải quyết hoàn toàn.

Methotrexate

Khi sử dụng liều cao, thuốc liên quan đến đau ngực kiểu viêm màng phổi xuất hiện 2-5 ngày sau khi sử dụng và ở 4% số bệnh nhân và 30% số này phát triển thành tràn dịch màng phổi. Một nghiên cứu khác, 8% số bệnh nhânđiều trị phác đồ methotrexate liều cao hàng tuần đã xuất hiện đau ngực kiểu viêm màng phổi với dầy màng phổi một bên. Đau giảm đi sau 3-5 ngày ngừng thuốc, và tái phát khi sử dụng lại. Dầy màng phổi không cải thiện.

Cyclophosphamide

Dầy màng phổi được báo cáo kèm theo sau viêm màng phổi xuất hiện nhiều năm sau khi phơi nhiễm lần đầu. Bệnh nhân có khó thở và ho. Thâm nhiễm lưới hoặc lưới nốt với dầy màng phổi là đặc điểm trên hình ảnh. Bệnh thường tiến triển và không đáp ứng với cocticoit. Một trường hợp 37 tuổi tràn dịch dịch thấm hai bên xuất hiện 2 ngày sau khi sử dụng liều cao trước khi thay tủy xương được báo cáo.

Mitomycin

Đôi khi gây viêm phổi kẽ hai bên với có hoặc không có tràn dịch màng phổi hai bên

Decitabine

Sử dụng để điều trị bệnh nhân bị hội chứng rối loạn sinh tủy. Một bệnh nhân 60 tuổi bị rối loạn sinh tủy xuất hiện sốt, tràn dịch màng phổi màng tim. Bệnh nhân ban đầu biểu hiện sốt và giảm bạch cầu đa nhân trung tính sau 2 tuần xuất hiện tràn dịch màng tim và màng phổi bên trái. Dịch tiết giàu lympho. Bệnh nhân được xuất viện và 14 tuần sau cả hai dịch đều hết.

Erlotinib

Một bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính (ung thư biểu mô tuyến) có sốt, ho và tăng khó thở lên 12 ngày sau khi bắt đầu sử dụng Erlotinib ức chế tyrosine kinase EGFR. Dịch màng phổi một bên tồn tại trước đó tăng lên mặc dù khối u được báo cáo là đáp ứng với Erlotinib.

Anticoagulants (Thuốc chống đông máu)

Một tỷ lệ nhỏ số bệnh nhân sử dụng các thuốc chống đông có thể gây xuất huyết màng phổi tự phát. Nó được thấy ở hầu như các bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông trong tắc mạch phổi, nhưng cũng được báo cáo sau phẫu thuật mạch hoặc viêm phổi và không tương quan với bệnh học tăng thời gian đông máu. Một trường hợp tràn dịch màng phổi thể tăng bạch cầu ưa axit được báo cáo sau 9 tháng từ khi dùng Warfarin điều trị. Dịch được giải quyết sau dừng thuốc và tái phát sau sử dụng thuốc lại. Một trường hợp sử dụng Ticlopidine liên quan đến xuất huyết màng phổi 28 ngày sau chấn thương ngực với gãy xương sườn được báo cáo.

Hội chứng tăng kích thích buồng trứng

Sử dụng thuốc kích thích nang được biết liên quan đến hội chứng tăng kích thích buồng trứng với tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Hội chứng có đặc điểm là dò dịch giàu protein trong khoang màng bụng và màng phổi và ít khi ở màng ngoài tim. Biểu hiện mức độ lâm sàng của hội chứng phụ thuốc vào đáp ứng của nang buồng trứng với yếu tố kích thích nang và hầu hết là bệnh cảnh nặng với sốc giảm thể tích, cô đặc máu, suy thận và suy hô hấp cấp và rối loạn đông máu. Bác sĩ hô hấp không giống với bác sĩ sản khoa là không quen với hội chứng này. Có nhiều báo cáo bệnh cảnh nặng với tràn dịch màng phổi một bên không có cổ chướng đi kèm. Dịch thường là dịch tiết, nhưng cũng có một số trường hợp dịch thấm. Hội chứng gồm đau ngực, khó thở và ho xảy ra 3-7 ngày sau sử dụng thuốc kích thích nang. Khi hội chứng xảy ra sau đó thường nặng hơn và nếu thai nghén không xảy ra, hội chứng được giải quyết sau xấp xỉ một tuần. Nếu có thai có thể phải mất 20 ngày để điều trị. Nếu nhẹ hơn điều trị bằng dịch keo và rửa màng phổi có thể điều trị được nhiều trường hợp.

Thuốc cầm máu

Nội soi sử dụng thuốc cầm máu để điều trị giãn tĩnh mạch thực quản liên quan đến tràn dịch màng phổi. Hầu như là do thứ phát sau viêm từ thực quản lan đến màng phổi trung thất. Dịch gặp nhiều hơn ở bên phải mặc dù nó phụ thuốc vào vị trí tiêm. Nó xảy ra trong 24 giờ và tự khỏi trong một tuần. Ít khi biến chứng mủ màng phổi.

Valproic Acid

Có một báo cáo vào năm 1995 ở một bệnh nhân điều trị bằng Valproic Acid trong 9 tháng cho động kinh và phát triển tràn dịch màng phổi thể giàu bạch cầu ưa axit bên nửa ngực trái và có tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi đi kèm. Bạch cầu ưa axit ở dịch và máu là 62% và 26% theo thứ tự. Dịch được giải quyết hoàn toàn 6 tháng sau dừng thuốc. Thực tế bệnh nhân đó đã hoàn thành điều trị viêm phổi thùy thấp bên trái chỉ 1 tuần trước khi dịch màng phổi được phát hiện, đã làm cho việc chẩn đoán lưỡng lự. Tuy nhiên đã có ít nhất 5 trường hợp chỉ ra Valproic Acid là một nguyên nhân có thể gây tràn dịch màng phổi thể giàu bạch cầu ưa axit. Tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi nhìn chung là đi kèm nhưng không phải luôn luôn thấy. Dịch là dịch tiết với bạch cầu ưa axit tối thiểu là 40%, và thường pH>7,5. Dịch có thể một hoặc hai bên và hầu hết được giải quyết trong 6 tháng sau dừng thuốc. Số lượng bạch cầu ưa axit ở dịch màng phổi và máu ngoại vi tăng là một phản ứng quá mẫn dưới cơ chế bệnh sinh. Một trường hợp mới được báo cáo với dịch màng phổi hai bên là dịch thấm. Bệnh nhân đã uống thuốc 1 năm và biểu hiện sốt, ho khan, khó thở và tràn dịch một bên trên x.q. Bệnh nhân cũng đã xảy ra giống như thế 8 tháng trước khi dịch màng phổi là dịch thấm tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Sau dẫn lưu màng phổi, dịch màng phổi tái lập lại và tràn dịch hai bên được phát hiện trên CT. Sự nghi ngờ phản ứng với thuốc là có cơ sở và sau đó được thay thế thuốc, bệnh nhân cải thiện trong nhiều ngày. Tuy nhiên khi không có kiểm soát của bác sĩ bệnh nhân tự quay lại sử dụng thuốc ban đầu trong cơn động kinh và bệnh nhân lại tái phát trong 1 tháng.

Nitrofurantoin

Thuốc được chỉ định điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. Từ năm 1962 khi trường hợp đầu tiên được mô tả đã có hơn 2000 trường hợp khác được thông báo với tác dụng phụ của thuốc đến phổi và màng phổi. Có sự phân loại tác dụng phụ cấp, bán cấp, và mạn tính. Phản ứng cấp tính được biết từ 5-25% số bệnh nhân, chúng là phản ứng tăng mẫn cảm xảy ra trong những ngày, giờ đầu không phụ thuộc vào liều. Bệnh nhân có biểu hiện ho, khó thở và sốt. Thâm nhiễm phế nang và khoảng kẽ cũng được thấy. Tràn dịch màng phổi, thường hai bên xuất hiện 1/3 số bệnh nhân cùng với tổn thương phổi nhưng không liên quan đến nhau. Bạch cầu ưa axit máu ngoại vi  tăng cao ấn tượng (83%) và hiển nhiên là cao hơn bạch cầu ưa axit ở dịch màng phổi. Điều trị gồm dừng thuốc và cocticoit đã giải quyết nhiều trường hợp nặng. Phản ứng mạn tính với Nitrofurantoin kín đáo hơn với biểu hiện viêm phế nang và xơ phổi. Khu vực màng phổi ít gặp với xơ và dầy màng phổi.

Dantrolene

Thuốc có một cấu trúc hóa học giống với Nitrofurantoin để chỉ định giãn cơ. Tràn dịch màng phổi giàu bạch cầu ưa axit được báo cáo ở 6 bệnh nhân đang dùng thuốc từ 2 tháng đến 12 năm. Triệu chứng nổi bật là đau ngực kiểu viêm màng phổi và sốt. Dịch màng phổi điển hình là một bên, dịch tiết, với mức độ glucose bình thường bạch cầu ưa axit tăng (33-66%). Bạch cầu ưa axit máu ngoại vi cũng thường tăng (7-18%) và có viêm màng ngoài tim. Tổn thương phổi không được báo cáo ở bất cứ bệnh nhân nào. Dừng thuốc, các triệu chứng cải thiện nhanh và dịch màng phổi hết chậm hơn. Điều trị bằng cocticoit đẩy nhanh việc hấp thu dịch màng phổi.

Isotretinoin

Thuốc được chỉ định điều trị mụn trứng cá nang. Đã có báo cáo tràn dịch màng phổi thể giàu bạch cầu ưa axit từ 1-7 tháng sau khi bắt đầu dùng Isotretinoin. Triệu chứng có thể kín đáo với bệnh cảnh âm thầm của khó thở hoặc có thể xuất hiên cấp tính với ho và sốt. Bạch cầu ưa axit máu ngoại vi không tăng, không thấy thâm nhiễm phổi. Tràn dịch hết sau 1-3 tháng ngừng thuốc

Propylthiouracil

Thuốc được chỉ định điều trị bệnh bướu cường giáp. Đã có báo cáo một bệnh nhân điều trị với thuốc trong 3 tuần, xuất hiện đau ngực kiểu viêm màng phổi và dịch màng phổi tăng bạch cầu ưa axit, không có thâm nhiễm phổi và tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi. Tại thời điểm dẫn lưu dịch lần đầu bạch cầu ưa axit là 16%, và hai tuần sau trong khi vẫn dùng thuốc bạch cầu ưa axit tăng lên 45%. Tràn dịch màng phổi được giải quyết hoàn toàn sau 3 tháng dừng thuốc. Một báo cáo thứ hai chứng minh cho các phát hiện này. Trong trường hợp này dịch màng phổi phát triển sau 11 năm sử dụng thuốc điều trị và không giải quyết bởi dừng thuốc một mình. Cocticoit thêm vào giải quyết dịch nhanh và triệt để. Thử lại thuốc được cố gắng và dịch màng phổi lại tái phát.

Glyclazide

Một bệnh nhân 52 tuổi với tràn dịch mức độ trung bình và thâm nhiễm phổi kèm theo xuất hiện sau hai tuần dùng thuốc Glyclazide được mô tả. Bạch cầu ưa axit ở máu ngoại vi và dịch màng phổi là 20% và 80% theo thứ tự. Hình ảnh x.q và lâm sàng trở lại bình thường 1 tháng sau ngừng thuốc.

Các thuốc khác

Acyclovir

Có một báo cáo ở một bệnh nhân 3 ngày sau khi điều trị bằng acyclovir xuất hiện sốt và thâm nhiễm phổi hai bên. Ngày tiếp theo bệnh nhân xuất hiện tràn dịch màng phổi bên trái và ho ra máu. Sau khi loại trừ tắc mạch và nhiễm trùng phổi, thuốc được dừng và sốt cắt ngay, 10 ngày sau hết thâm nhiễm phổi và tràn dịch màng phổi.

Clozapine

Thuốc an thần được biết có liên quan đến tràn dịch màng phổi tối thiểu 5 trường hợp. Dịch phát triển từ 7 ngày-2 tháng sau sử dụng thuốc, và thường hai bên với hoặc không có dịch màng tim. Triệu chứng là không đặc hiệu gồm đau ngực kiểu viêm màng phổi, sốt, ngứa và tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi, trong khi một số bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng. Dịch được lấy mẫu chỉ ở một bệnh nhân và là dịch tiết với chủ yếu là bạch cầu đa nhân. Một bệnh nhân khác với tràn dịch màng phổi hai bên biểu hiện triệu chứng của bệnh toàn thân với viêm gan đi kèm và viêm cầu thận. Triệu chứng và hình ảnh x.q được giải quyết nhiều ngày sau dừng thuốc, thử dùng lại thuốc ở hai bệnh nhân dẫn đến triệu chứng tái phát ngay lập tức.

Itraconazole

Một trường hợp tràn dịch màng phổi dịch tiết hai tháng sau khi bắt đầu điều trị nấm aspergillosis bằng Itraconazole được báo cáo. Một tuần sau đó bệnh nhân cũng xuất hiện tràn dịch màng tim mà phải đòi hỏi dẫn lưu. Thử dùng thuốc lại dẫn đến thâm nhiễm phổi và suy tim mà không thể quy cho bất cứ nguyên nhân nào khác.

L-Tryptophan

Thuốc được sử dụng trong điều trị mất ngủ. Nó gây hội chứng đau cơ- tăng bạch cầu ưa axit, một rối loạn toàn thân mà có thể gồm thâm nhiễm phổi hai bên và tràn dịch màng phổi.  Ngừng thuốc và cocticoit sẽ khỏi nhanh.

Mesalamine

Được sử dụng để điều trị bệnh viêm ruột và được biết liên quan đến thâm nhiễm phổi với có hoặc không có tràn dịch màng phổi. Tràn dịch màng phổi tăng bạch cầu ưa axit với thâm nhiễm phổi và tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi được giải quyết sau dừng thuốc và sử dụng cocticoit cũng được báo cáo. Mesalamine cũng có liên quan đến viêm màng phổi, màng tim với không có thâm nhiễm phổi hai tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc ở một bệnh nhân bị viêm loét đại tràng. Triệu chứng gồm sốt, đau ngực và khó chịu. Mặc dù bệnh nhân cải thiện sớm sau ngừng thuốc và bổ sung aspirin, nhưng các triệu chứng tái phát khi sử dụng lại thuốc. Mesalamine được dừng lại hẳn và bổ sung cocticoit. Mesalamine cũng được biết là thuốc gây lupus.

Simvastatin

Bệnh nhân xuất hiện ho, khó chịu và khó thở tăng dần 6 tháng sau lần đầu dùng thuốc. X.Q ngực thấy thâm nhiễm phổi hai bên và tràn dịch màng phổi bên phải. Bệnh nhân cũng có tăng các enzyme gan và IgE. Trải rửa phế quản có 34% bạch cầu ưa axit, và dịch màng phổi có màu nâu. Các khía cạnh khác của dịch màng phổi không được báo cáo. Ngừng thuốc và cho cocticoit giải quyết hoàn toàn.

Pravastin

Chúng tôi báo cáo một bệnh nhân tràn dịch màng phổi hai bên sử dụng Pravastin 12 tháng. Dịch là dịch tiết với giàu lympho. Mặc dù đã mở rộng để chẩn đoán như sinh thiết màng phổi nhưng không có chẩn đoán xác định, và Pravastin được dừng lại. Dịch được giải quyết hoàn toàn trong 2 tháng và không có dấu hiệu tái phát về sau.

Troglitazone

Được sử dụng để điều trị đái tháo đường. Một bệnh nhân xuất hiện ho, khó thở và ra mồ hôi đêm một tuần sau khi dùng thuốc liều đầu. X.Q chỉ ra tràn dịch số lượng nhỏ hai bên với thâm nhiễm nền khoảng kẽ. Các triệu chứng và hình ảnh được giải quyết sau một vài ngày dừng thuốc. Nguyên nhân liên quan được cho là do thuốc dựa trên liên quan về thời gian.

Pioglitazone

Thuốc cũng được sử dụng để điều trị đái tháo đường. Một bệnh nhân với chức năng tim bình thường, sử dụng thuốc 5 tháng xuất hiện tràn dịch màng phổi hai bên số lượng lớn và phù toàn thân. Dịch là dịch thấm và mặc dù bệnh nhân đã sử dụng thuốc khác và với thuốc lợi tiểudịch vẫn không được giải quyết và dịch chỉ hết sau khi ngừng Pioglitazone chỉ ra có thể là một tác dụng phụ của thuốc.

Insulin

Có một vài báo cáo là Insulin sử dụng kiểm soát đái tháo đường typ I có thể gây tích dịch và thậm trí dẫn đến suy tim.  Một báo cáo khác ở bệnh nhân đái tháo đường typ II  xuất hiện tràn dịch màng phổi màng tim cùng với phù ngoại vi một tuần sau khi bắt đầu sử dụng đều Insulin bán chậm. Bệnh nhân được điều trị với lợi tiểu.

Tinazidine

Là thuốc để chỉ định giãn cơ. Có một trường hợp được báo cáo tràn dịch màng phổi tăng bạch cầu ưa axit ở bệnh nhân 42 tuổi xuất hiện 6 tuần sau khi bắt đầu điều trị với Tinazidine. Mặc dù số lượng dịch màng phổi khá lớn, bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng, có thể là do thuốc giảm đau toàn thân. Không có triệu chứng rõ rệt và các phát hiện trên xét nghiệm. Dịch hết trong 4 tuần sau khi ngừng thuốc.

Fluoxetine

Nó được sử dụng để điều trị suy nhược cơ thể và một báo cáo liên quan đến tràn dịch màng phổi tăng bạch cầu ưa axit với tăng bạch cầu ưa axit máu ngoại vi và đau ngực kiểu viêm màng phổi. Bệnh nhân được dùng thuốc trong 8 tuần vì vậy tràn dịch được giải quyết sau một thời gian dài sau ngừng thuốc.

Sirolimus

Thuốc được mô tả gây tràn dịch màng phổi, cổ chướng, và phù ngoại vi ở bệnh nhân thay gan. Một bệnh nhân thay phổi, hai tháng sau điều trị với Sirolimus xuất hiện tắc nghẽn đường dẫn khí tiến triển sau tràn dịch màng phổi phối hợp với đái ra protein, và phù ngoại vi, mặc dù đã sử dụng methylprednisolon liều cao. Sau khi dừng Sirolimus, test chức năng phổi cải thiện nhanh nhưng dịch dai dẳng trong 6 tháng.

Thuốc gây viêm màng phổi lupus

Mô tả lần đầu tiên vào năm 1945, danh sách của các thuốc biết gây lupus vẫn tăng lên. Sự khác nhau chủ yếu thuốc gây lupus và bệnh lupus tự phát là: a, Thuốc gây lupus được giải quyết với ngừng thuốc; b, Không có sự khác nhau về giới tính; c, Thuốc gây lupus nhìn chung là nhẹ và triệu chứng chủ yếu là đau khớp, đau nhức cơ, ngứa, và viêm thanh mạc không giống với bệnh lupus ban đỏ hệ thống tự phát, thận và hệ thần kinh trung ương ít khi ảnh hưởng.

Thuốc gây viêm màng phổi lupus là nguyên nhân hay gặp nhất của thuốc gây tràn dịch màng phổi với hàng nghìn trường hợp mới được báo cáo hàng năm. Dịch màng phổi điển hình là hai bên và là phát hiện trên x.q. Viêm màng ngoài tim, thâm nhiễm phổi có thể đi kèm. Bệnh nhân thường có triệu chứng và dịch màng phổi là dịch tiết với số lượng các tế bào có nhân khác nhau và mức độ glucose giống với huyết thanh. Mức độ ANA dịch màng phổi điển hình là tăng lên nhiều lần so với huyết thanh, trong khi các tế bào Hargrave hiếm thấy nhưng chúng là đặc trưng của bệnh.Tốc độ lắng máu và hàm lượng ANA huyết thanh tăng. Kháng thể kháng histone được tìm thấy ở 50-80% các trường hợp nhưng không đặc hiệu cho lupus gây nên do thuốc. Hàm lượng kháng thể kháng AND cao và bổ thể thấp là đặc điểm của lupus tự phát, nhưng chúng rất hiếm trong lupus do thuốc (<1%) với trường hợp ngoại lệ thuốc kháng TNF gây lupus. Cân nhắc sử dụng thuốc được biết gây lupus với mọi người, với người bệnh lupus tự phát bởi vì các triệu chứng có thể  nặng hơn.

Các thuốc liên quan nhất đến gây lupus được giới thiệu ở dưới đây:

Procainamide

Thuốc có liên quan nhất với thuốc gây lupus. Trên 90% bệnh nhân sử dụng thuốc này có ANA dương tính trong năm đầu điều trị. Xấp xỉ 1/3 số bệnh nhân sẽ phát triển lupus do thuốc gây ra trong thời gian từ 1 tháng đến 12 năm sau lần đầu dùng thuốc và >50% họ sẽ có dịch màng phổi.

Hydralazine

Một nửa số bệnh nhân dùng Hydralazine, một thuốc chống loạn nhịp sẽ có ANA dương tính tại một số thời điểm. Tuy nhiên chỉ có từ 2-20% sẽ có biểu hiện triệu chứng, hầu hết phụ nữ với kiểu hình acetylator chậm và sau dùng liều thuốc 100 gr. Triệu chứng điển hình gồm đau khớp và sốt. Tràn dịch màng phổi biểu hiện ở 30% số bệnh nhân đó.

Izoniazid

Isoniazid gây ANA dương tính ở ¼ số bệnh nhân sử dụng nó, mặc dù rất hiếm khi gây lupus. Những đáp ứng ngược lại ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi do lao, hoặc lao phổi sau khi sử dụng thuốc chống lao điều trị từ 3-12 tuần, là liên quan của thuốc với viêm màng phổi lupus do thuốc. Đã có báo cáo tràn dịch màng phổi mà được nghĩ là đáp ứng ngược lại và phù hợp với thuốc gây lupus ( Dịch tiết giàu lympho với mức độ glucose bình thường, hàm lượng ANA cao, AND và bổ thể thấp). Ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi hai bên dùng Isoniazid với viêm màng ngoài tim, ngứa, và đau khớp nên hướng đến lupus do thuốc gây ra. Một hàm lượng ANA huyết thanh bình thường hầu như loại trừ thuốc gây lupus.

Quinidine

30 trường hợp dùng quinidine gây lupus được báo cáo. Một phần từ viêm thanh mạc, hội chứng gồm đau khớp và ngứa.

D-penicillamine

Thuốc càng cua và thuốc điều hóa miễn dịch có thể gây viêm màng phổi trong hội chứng giống lupus, nhưng tràn dịch màng phổi dịch tiết, một bên không có các phát hiện về huyết thanh phù hợp với lupus do thuốc gây nên cũng được báo cáo. Dịch xuất hiện 12 năm sau lần đầu dùng thuốc và tái phát mặc dù đã dẫn lưu lại và gây dính màng phổi. Bệnh nhân phải trải qua bóc vỏ màng phổi để kiểm soát triệu chứng và sinh thiết màng phổi chỉ ra viêm mạn tính. Thuốc chưa bao giờ được dừng.

Thuốc kháng TNF: Infliximab và Etanercept

Chúng được sử dụng rộng rãi để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vẩy nến và bệnh Crohn. Chúng có liên quan đến lupus do thuốc gây ra và viêm màng phổi. Bằng chứng lâm sàng liên quan đến lupus do thuốc là 0,22% sau thời gian trung bình 9 tháng (3-16) từ khi dùng thuốc. Với Etanercept, FDA đã báo cáo 22 trường hợp từ năm 1998-2002 với tỷ lệ lupus là 0,18%, thời gian trung bình xảy ra là 4 tháng (2-5). Trong một vài báo cáo về thuốc kháng TNF gồm viêm màng phổi lupus, tràn dịch màng phổi dịch tiết, pH bình thường, dịch một hoặc hai bên với tràn dịch màng tim đi kèm. Tất cả bệnh nhân có sốt và phù hợp với triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết thanh của lupus do thuốc gây ra. Sinh thiết màng phổi chỉ ra dầy màng phổi hoặc viêm phổi màng phổi liền kề. Tất cả bệnh nhân cải thiện trong 6 tuần sau ngừng thuốc và điều trị một đợt ngắn bằng cocticoit.

Kết luận

Sự đa dạng của các thuốc có thể gây các bệnh màng phổi. Bệnh màng phổi, một tác dụng phụ của thuốc nhìn chung không được đánh giá đúng mức, đặc biệt bởi các bác sĩ không chuyên khoa hô hấp. Tuy nhiên không nên bỏ qua một bệnh nhân tràn dịch màng phổi mà không thể quy cho các nguyên nhân thường gặp sau khi đã thực hiện các thủ thuật chẩn đoán ban đầu. Khi các thuốc mới liên tục được giới thiệu, liên quan của các thuốc mới với khía cạnh màng phổi sẽ là một nhiệm vụ thách thức. Kinh nghiệm với thuốc sẽ bị hạn chế, cơ chế hoạt động không được nghiên cứu đầy đủ và tác dụng phụ không được thừa nhận công khai. Hơn nữa ngừng thuốc có thể là khó vì tìm thuốc thay thế bị hạn chế hoặc thậm chí  không có. Bởi vậy một tiền sử kỹ càng của việc sử dụng thuốc gồm liên quan biểu đồ thời gian giữa phơi nhiễm với thuốc và các triệu chứng nên chú ý trên lâm sàng có thể bệnh màng phổi là do thuốc gây ra. Bằng cách này sự khó chịu của bệnh nhân sẽ được tránh, không tùy tiện ngừng các thuốc không thay thế được.

Nguồn tham khảo: Charis Moschos MD., 2^nd Department of Pulmonary medicine, Athens Medical School “ Attcon” Hospital, Rimini 1, Haidari, Greece.

 

---